Il film racconta di Jake Sully un ex Marine costretto a vivere sulla sedia a rotelle. Nonostante il suo corpo martoriato, Jake nel profondo è ancora un combattente. E’ stato reclutato per viaggiare anni luce su Pandora, dove alcune società lavorano per estrarre un prezioso minerale per risolvere il problema energetico sulla terra. Poiché l’atmosfera di Pandora è tossica, è stato creato il Programma Avatar in cui i “piloti” umani collegano le loro coscienze . Questi avatar sono degli ibridi geneticamente sviluppati dal DNA umano unito al DNA dei nativi di Pandora.